La Residencia de Estudiantes fue —como la Institución y la Junta— uno de los proyectos modernizadores que se vieron interrumpidos por la guerra civil española y la dictadura franquista, abriendo un paréntesis de casi cincuenta años en su trayectoria.

Al producirse la sublevación militar, y aprovechando la presencia de estudiantes extranjeros, Jiménez Fraud consiguió que la Residencia fuera puesta bajo protección diplomática. Intelectuales como Ortega y Gasset, Menéndez Pidal y Dámaso Alonso encontraron así un refugio seguro hasta su partida camino del exilio o de Valencia. En esta ciudad la Residencia de Señoritas continuó durante un tiempo sus actividades, aunque sin María de Maeztu, que, como el propio Jiménez Fraud, salió de España en 1936. En 1937, la Residencia de Estudiantes fue convertida en Hospital de Carabineros. Su director hasta el final de la guerra fue el doctor Luis Calandre, antiguo médico de la casa y director de su Laboratorio de Anatomía Microscópica; gracias a Calandre se pudieron preservar sus instalaciones.

El 28 de marzo de 1939, Madrid es tomado por el ejército franquista. La Residencia fue ocupada por fuerzas de Aviación que instalaron en ella un comedor para los oficiales de tropa. En los años siguientes, disuelta por decreto la JAE, se transformó completamente la Colina de los Chopos: el Pabellón Central de la Residencia pasó a ser residencia de investigadores del recién creado Consejo Superior de Investigaciones Científicas y su Auditórium fue convertido en la iglesia del Espíritu Santo. En cuanto a los residentes, muchos permanecieron en la España franquista, mientras que otros fueron víctimas de la represión o partieron al exilio, donde pudieron continuar con su vida y sus carreras.