La proclamación de la II República abre el camino hacia el compromiso que Prados contrae con la sociedad de su tiempo. El altruismo del escritor le lleva a abrazar la causa de los sectores más pobres y desfavorecidos. Colabora en la revista Octubre, y es a partir de 1934 cuando su acercamiento a la izquierda adquiere un carácter más explícito, tal como se advierte en sus obras Calendario incompleto del pan y el pescado y Llanto de octubre. Las complejidades de su mundo interior seguirán expresándose en libros de gran impulso (La voz cautiva, Andando, andando por el mundo o La tierra que no alienta) que recuperan el hondo romanticismo de su palabra, muy influida por Maiakovski y el arte soviético del momento.

En respuesta a la manera en que un sector de sus viejas amistades cierra filas en torno a lo que pronto se denominaría la generación del 27, Prados decide (con Aleixandre y Cernuda, acuerdo que éstos no llegan a cumplir) permanecer al margen de la antología que Gerardo Diego publica en 1932 y en la que se le incluye contra su voluntad.

En años inmediatos a la guerra apoya la actividad del grupo de jóvenes que hace la revista Sur, y se siente muy próximo a las posturas de Alberti y Neruda y a las publicaciones que llegan desde la urss. La serie poética Seis estancias deja traslucir la doble crisis, ideológica y sentimental, que embarga al escritor. Al estallar la guerra, alarmado por el incontrolable clima de violencia que reina en Málaga, abandona la ciudad para ir a Madrid, momento en el que entra a formar parte de la Alianza de Intelectuales Antifascistas.

Al servicio de la República colabora en misiones humanitarias, en la organización del II Congreso Internacional de Escritores y en la edición de varios libros (Homenaje al poeta Federico García Lorca, contra su muerte y Romancero general de la guerra de España), a la vez que aparecen obras suyas como El llanto subterráneo y Llanto en la sangre. Romances (1933-1936). En 1938 recibe el Premio Nacional de Literatura por Destino fiel (recopilación de toda su poesía de guerra), cuyo importe entrega al gobierno republicano. Su amistad con Antonio Machado, nacida durante el conflicto, queda reflejada en el texto que éste le dedica en esas fechas.

Instalado en Barcelona, se hace cargo con Altolaguirre de las Publicaciones del Ministerio de Instrucción Pública. Entra a formar parte de la redacción de Hora de España y conoce a María Zambrano, escritora a la que seguirá unido por un estrecho vínculo de amistad.

De la imprenta que Altolaguirre instala en las ruinas del Monasterio de Gualter sale la edición de Cancionero menor para los combatientes, libro en el que su poesía de guerra se condensa en un extremado lirismo. Sumido en una profunda depresión que le hace arrojar al mar el manuscrito del diario que había escrito durante la contienda, Prados atraviesa la frontera española en compañía de Antonio Machado y llevando como únicas pertenencias su Biblia de bolsillo y una edición de la Antología de Gerardo Diego.